Ein weiterer Signalgeber für ER-Stress ist IRE1, der zur Aktivierung puma basket heart black von JNK führt [10]. In Übereinstimmung mit einem ER-stressinduzierten Weg der FFA-vermittelten Zytotoxizität ist die Hepatozytenlipoapoptose auch mit der JNK-Aktivierung bei Steatohepatitis von Nagetieren und Menschen assoziiert, und die JNK-Hemmung vermindert die Lipoapoptose in diesen Modellen [12, 13]. Somit ist die ER-stressassoziierte JNK-Aktivierung ein potenzieller zellulärer Mechanismus, der zur Hepatozyten-Lipoapoptose beiträgt. Das Mitglied der Bcl-2-Proteinfamilie kann Apoptose induzieren oder verhindern [14]. Die JNK-Aktivierung kann mit einer Fehlregulation dieser Kernmaschinerie für den Zelltod in Verbindung gebracht werden, wodurch der Zelltod gefördert wird [4].

Die Oligomerisierung von Bax in der äußeren Mitochondrienmembran löst Mitochondriendysfunktion und Zelltod aus [17]. Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Frage, wie PO die Hepatozyten-Lipoapoptose durch toxische gesättigte FFA in vitro reduziert. Wir identifizieren einen Weg, der die PO-Hemmung von ER-Stress und die PUMA- und Bim-Induktion durch PA beinhaltet. Die Hemmung der durch puma basket heart damen ER-Stress vermittelten Dysregulation von Bim und PUMA durch PO und / oder Analoga kann bei humaner NAFLD von Vorteil sein.

In Übereinstimmung mit unserer vorherigen Beobachtung [15, 27] erhöhte PA die PUMA- und Bim-Zellproteinspiegel (Abbildung 5A). Im Gegensatz dazu waren die zellulären Spiegel anderer Nur-BH3-Proteine   (Noxa, Bik, puma basket heart kinder Bad, Bid), der proapoptotischen Multidomänen-Bcl-2-Proteine   (Bak, Bax) und des antiapoptotischen Proteins Bcl-X L unverändert. In Übereinstimmung mit seinen zytoprotektiven Wirkungen verringerte PO (PO 400 uM und PA 400 uM) die Bim- und PUMA-Induktion durch PA. Zusätzlich schwächte PO auch die PUMA-mRNA-Induktion durch PA ab (5B). Die Aktivierung von Bax, einem bekannten Mediator der mitochondrialen Dysfunktion, ist für die Induktion der Hepatozyten-Lipoapoptose nach der PUMA- und Bim-Induktion erforderlich [12, 15].

In der Tat können sowohl Bim als auch PUMA Bax direkt aktivieren, was wiederum mitochondriale Dysfunktion und Zelltod auslöst [14]. Aktiviertes Bax wurde durch Immunfluoreszenz unter puma basket heart patent Verwendung des monoklonalen 6A7-Antikörpers identifiziert, der die aktive Konformationsform von Bax nachweist [30]. In Übereinstimmung mit früheren Berichten [12, 15] wurde eine Bax-Aktivierung in PA-behandelten Zellen beobachtet, diese Aktivierung wurde jedoch abgeschwächt, wenn die Zellen mit PA plus PO (PA 800 uM, PO 400 uM) inkubiert wurden (5C). Zusammengenommen legen die Daten nahe, dass die Hemmung des ER-Stresses durch PO auch eine Dysregulation von Bcl-2-Proteinen durch cytotoxische FFA verhindert.

(A) (A, B) Western-Blot-Analyse wurde für Bcl-2-Proteine   unter Verwendung von Ganzzelllysaten aus Huh-7-Zellen durchgeführt, die mit Vehikel (Veh), 800 uM PA, 800 uM PA plus 400 uM PO oder 400 uM PO behandelt wurden allein für 8 Stunden. (B) Huh-7-Zellen wurden wie oben beschrieben mit FFAs behandelt. PUMA-mRNA wurde durch Echtzeit-PCR quantifiziert. Die Falteninduktion wurde durch Normalisierung auf 18S bestimmt. Die Daten stellen den Mittelwert und den Fehler von 3 unabhängigen Experimenten dar, die jeweils dreifach durchgeführt wurden. . PA plus PO-behandelte Zellen. (C) Huh-7-Zellen wurden durch Immunfluoreszenzmikroskopie auf die Aktivierung von Bax nach einer Behandlung mit entweder Vehikel (Veh), 800 uM PA, 800 uM PA plus 400 uM PO oder 400 uM PO allein für 16 Stunden puma basket heart sale untersucht.

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